Дочь Иоанна V Анна, взойдя на престол, попыталась опереться на своих ближайших родственников. Она уговорила Салтыкова вернуться на службу и сразу же назначила его столичным генерал-полицмейстером (1732). После отъезда Миниха в армию (1734) пост генерал-губернатора оказался фактически упразднен, и вся административная власть в Петербурге сосредоточилась в Главной полицмейстерской канцелярии.
В правление Салтыкова произошло разделение города на пять частей (районов), а также была создана Комиссия о Санкт-Петербургском строении. Активно возводились новые казенные и жилые здания, прокладывались улицы, открывались церкви и богадельни. В Адмиралтейской части был завершен так называемый «нептунов трезубец» – три магистрали, идущие от Адмиралтейства, – Невская, Средняя и Вознесенская «першпективы». Полиция эффективно боролась с преступностью, отлавливала нищих, контролировала цены на рынке.
В 1736-1737 гг. в городе произошло два крупных пожара: причиной первого стало пьянство работников, ухаживавших за присланными из Персии слонами, второй устроили неизвестные поджигатели. Найти злоумышленников не удалось, однако, благодаря усилению мер противопожарной безопасности, подобные катастрофы уже не повторялись. Еще одним результатом этих событий стало ужесточение полицейского контроля за всеми приезжающими и отъезжающими из города. Любителям путешествовать приходилось хлопотать о специальном «сенатском» паспорте, который выдавался Главной полицмейстерской канцелярией и должен был скрепляться подписями всех без исключения членов Сената. Один из иностранцев характеризовал генерал-полицмейстера как «...очень строгого и усердного господина, который за всем присматривал сам. И поскольку его власть простиралась гораздо шире, чем власть полиции у нас, он часто после краткого суда приказывал приводить в исполнение строгие и неожиданные приговоры. Однако при всем том там все же смотрели сквозь пальцы на соблюдение субботы, пьянство и проституцию».
В 1740 г. Василия Федоровича сняли с должности, обвинив во взятках и невыплате жалования подчиненным. Видимо, обозлившись, он принял участие в заговоре, закончившимся свержением Анны Леопольдовны и возведением на престол дочери Петра I Елизаветы Петровны. Новая государыня поручила Салтыкову довезти Анну Леопольдовну, ее мужа Антона-Ульриха Брауншвейнского и их сына, малолетнего Иоанна V, до Риги и оттуда выслать за границу. Однако на полпути Василия Федоровича догнал курьер с приказом передать арестованных другим конвоирам, для последующей доставки их в Холмогоры. Исполнив приказ, Салтыков вернулся в столицу, где получил в качестве награды орден св. Андрея Первозванного – высший орден Российской империи.
Вскоре по «преклонному возрасту» он удалился от государственных дел и скончался в 1755 г. Историк Д. Н. Бантыш-Каменский пишет, что «Салтыков... был известен не столько умом своим и просвещением, как добрым сердцем: имея право располагать жизнью провинившихся граждан, в осьмилетнее управление полициею он не употребил во зло сей доверенности; любил благодетельствовать; водворял мир и тишину в семействах; роздал неимущим несколько тысяч душ из огромного своего достояния и со всем тем оставил детям 80 000 крестьян».