Вместе со своими «апшеронцами» Михаил Андреевич сражался под началом Суворова в Италии и Швейцарии. В войне с Францией 1805 г. отличился при Амштеттене, поддержав Багратиона в неравном бою с французской кавалерией. В 1807 г. во время войны с Турцией разбил противника при Обилишти, получив за эту победу шпагу, украшенную алмазами и надписью «За храбрость и спасение Бухареста».
Летом 1812 г. Михаил Андреевич занимался формированием в районе Калуги и Москвы запасных и резервных войск (15 тысяч), с которыми затем присоединился к главным силам. В Бородинской битве Милорадович командовал сначала правым флангом, а затем центром русской армии. При отступлении французов из Москвы его войска «висели на хвосте» у армии Наполеона, серьезно потрепав противника в битвах при Вязьме и Красном. Солдаты буквально обожали своего командира за храбрость и широту души, а в Европе его часто называли «русским Баярдом».
Во время заграничных походов 1813-1814 гг. Михаил Андреевич сражался при Баутцене, Кульме и Лейпциге. Свой боевой путь он завершил в Париже, причем Александр I отметил его боевые заслуги титулом графа и чином генерала от инфантерии.
По окончании наполеоновских войн Милорадович стал одним из наиболее влиятельных сановников Александра I и вскоре сменил армейскую службу на пост столичного генерал-губернатора. Это нанесло серьезный ущерб популярности графа в армии и обществе. Как писал генерал-полицмейстер А. Я. Стороженко, «герой нашей армии, любимец солдат и офицеров, беззаботный весельчак назначением своим военным генерал-губернатором Санкт-Петербурга ослабил армейский энтузиазм к себе… Воинская слава должна оставаться всегда светлою звездою – путеводительницею приобретших первую на полях битв, и они должны или вести войска к победе, или готовить их к этому, но никогда не разочаровывать публичное мнение занятием не военным…». Рутинная административная деятельность не увлекала Милорадовича, и большую часть своего времени он посвящал светским раутам, а также делам императорских театров. Молва приписывала ему связь с одной из известнейших балерин того времени Е. А. Телешовой.
И все же в экстремальных ситуациях Милорадович, как правило, всегда оказывался на высоте. Так, именно благодаря его энергии и умению разговаривать с солдатами сравнительно быстро удалось ликвидировать волнения в лейб-гвардии Семеновском полку (1821). Однако, вероятно, наиболее памятным и драматичным эпизодом губернаторствования Милорадовича стало петербургское наводнение 1824 г., во время которого граф лично занимался спасением погибающих.
14 декабря 1825 г. генерал-губернатор верхом на коне выехал на Сенатскую площадь к мятежным полкам и попытался убедить их сложить оружие. В момент произнесения речи он был смертельно ранен декабристом Каховским. Как писал адъютант Михаила Андреевича П. Х. Граббе, «памятника в ряде памятников Кутузову и Барклаю заслужил граф Милорадович, и не за военные только блистательные подвиги, но и за блистательный подвиг гражданского самоотвержения».